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Light-Activated Metal-Dependent Protein Degradation (Degradação de proteína dependente de metal ativada por luz): Um fotossensibilizador heterobifuncional de rutênio (II) que tem como alvo a metalo-β-lactamase 1 de Nova Délhi

Título	Light-Activated Metal-Dependent Protein Degradation (Degradação de proteína dependente de metal ativada por luz): Um fotossensibilizador heterobifuncional de rutênio (II) que tem como alvo a metalo-β-lactamase 1 de Nova Délhi
Autores	Lars Stevens-Cullinane, Thomas W. Rees, Calum Evans, Po-Yu Ho, Mika Kintzel, Yew Mun Yip, Ruoning Jia, Jonathan Bailey, Eleanor Clifford, Ruqaiya Alam, Sarah Maslen, Stephane Mouilleron, Adrien Pasquier, Ok-Ryul Song, Scott Warchal, Joanna Redmond, Michael Howell, Svend Kjær, Mark Skehel, Manuel M. Müller, Eachan O. Johnson, Maxie M. Roessler, Jeannine Hess
Revista	Jornal da Sociedade Americana de Química
data	11/27/2025
Doi	10.1021/jacs.5c12405
Introdução	A resistência antimicrobiana representa um risco significativo para a saúde global, mas o desenvolvimento de novos medicamentos antibióticos continua estagnado. Os compostos clínicos atuais são, em sua maioria, de classes estabelecidas, contra as quais as bactérias desenvolveram resistência. Terapias inovadoras são cruciais para resolver esse problema. A degradação de proteínas direcionadas, exemplificada pelas quimeras de direcionamento de proteólise (PROTACs), mostra potencial, mas é prejudicada pelo requisito complexo de recrutamento proteolítico celular. Este estudo apresenta uma nova técnica que utiliza um complexo de rutênio ativado por luz, o LAMP-D (Light-Activated Metal-dependent Protein Degradation), que elimina a necessidade de recrutamento de ligase. Esse método oferece controle espacial e temporal preciso sobre a degradação de proteínas e pode ter como alvo outras proteínas. Nesse estudo de prova de conceito, a metalo-β-lactamase 1 (NDM-1) de Nova Délhi é alvo do LAMP-D. A NDM-1, predominante em todo o mundo, é usada por bactérias Gram-negativas para hidrolisar antibióticos β-lactâmicos e é um alvo clínico importante. Os ensaios in vitro demonstram que o complexo Ru1 melhora a inibição do NDM-1 em mais de 100 vezes sob exposição à luz (450 nm, 20 J cm-2). As análises de SDS-PAGE e espectrometria de massa revelam que o Ru1 degrada especificamente as proteínas próximas ao local ativo. Em Escherichia coli que expressa NDM-1, o Ru1 reduziu o MIC de meropenem em 53 vezes com irradiação de luz (450 nm, 60 J cm-2) e não apresentou toxicidade para células de mamíferos.
Citação	Lars Stevens-Cullinane, Thomas W. Rees e Calum Evans et al. Light-Activated Metal-Dependent Protein Degradation: A Heterobifunctional Ruthenium(II) Photosensitizer Targeting New Delhi Metallo-β-lactamase 1. J. Am. Chem. Soc. 2025. Vol. 147(49):44860-44874. DOI: 10.1021/jacs.5c12405
Elemento	Rutênio (Ru)
Materiais	Compostos químicos
Indústria	Indústria farmacêutica

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